I nuovi farmaci per perdere peso, l'Ozempic e i GLP1-RA

Negli ultimi mesi, la curiosità nei confronti di una classe di farmaci innovativa, i GLP1-RA, è cresciuta in modo esponenziale, con Ozempic (semaglutide) che si distingue come il rappresentante più noto.

L'impulso a questa ondata di popolarità è giunto nel giugno 2021 con l'approvazione di semaglutide per il trattamento dell'obesità, prima da parte dell'agenzia di regolamentazione dei farmaci americana e successivamente anche da quella europea.

Attualmente, milioni di individui ricorrono a questi farmaci per raggiungere una rapida perdita di peso, talvolta senza nemmeno una prescrizione medica. La domanda di tali molecole è stata così vasta da superare la capacità delle linee di produzione, causando una generale carenza di tali medicinali e alimentando fenomeni delittuosi come la rivendita sul mercato nero. Novo Nordisk, principale produttore di questi farmaci, ha assistito a un notevole aumento della sua capitalizzazione di mercato, superando persino il valore dell'intero PIL della Danimarca.

In questo articolo, esploreremo le basi scientifiche dietro a questa crescente tendenza

In origine questa classe di farmaci nasceva con l'obiettivo di migliorare il controllo glicemico nei pazienti affetti da diabete tipo 2; infatti essi interferiscono su un complesso sistema di segnalazione neuroendocrina che ha al centro appunto il peptide glucagone-simile-1, GLP-1, una molecola coinvolta nella regolazione della glicemia e dell'appetito.

L'attivazione dei recettori del GLP-1 migliora la sensibilità insulinica e riduce il glucagone, abbassando la glicemia nei pazienti con diabete di tipo 2. Questo stesso meccanismo ha dimostrato di influenzare positivamente il metabolismo del glucosio nei soggetti obesi, fornendo una base biologica per il loro impatto sulla gestione del peso corporeo. Inoltre ulteriori analisi hanno mostrato che i GLP-1R agonisti agiscono riducendo il grasso viscerale, che è strettamente associato a un aumentato rischio di malattie cardiovascolari.

L'efficacia dei GLP-1R agonisti nella promozione della perdita di peso è supportata da dati clinici robusti. Studi randomizzati e controllati hanno dimostrato che questi farmaci portano a una significativa riduzione del peso corporeo rispetto ai controlli. Ad esempio, il trial SCALE del 2015 ha evidenziato che l'uso di un GLP-1R di prima generazione , la liraglutide,  nei pazienti obesi senza diabete, portava a una perdita di peso tra il 3.4% e il 6.1% dopo un anno di trattamento e che in più del 50% della coorte si raggiungeva un calo ponderale di almeno il 5%. Si trattava di un risultato importante, un'efficacia quasi doppia rispetto a molti altri farmaci precedentemente disponibili, ancor più apprezzabile se si considera che secondo le linee guida della FDA per lo sviluppo di prodotti per la gestione del peso, i criteri di riferimento per l'efficacia di tali farmaci sono soddisfatti se, dopo 1 anno di trattamento, la differenza nella perdita media di peso tra il gruppo trattato con il prodotto attivo e quello trattato con il placebo è almeno del 5%, o in alternativa se la proporzione di soggetti che hanno perso ≥ 5% del peso corporeo iniziale è almeno del 35%.

Fu con la seconda generazione di tali farmaci che però avvenne il salto di qualità, dato che queste formulazioni avevano maggiore durata d'azione e leggermente meno effetti indesiderati.

L'efficacia della nuova generazione di farmaci quali la semaglutide (Ozempic/Wegovy) è stata provata negli studi STEP (1-8) pubblicati appunto dal 2021 in poi: in tutti questi studi la semaglutide risultava ancora più efficace nel determinare la perdita di peso rispetto al suo predecessore, con un calo ponderale medio minimo del 10,3% e massimo del 17,4%; impressionante risultava anche il tasso di pazienti che raggiungevano una perdita di peso di almeno il 5% che si attestava sopra l'86% della coorte arruolata.

In particolare, nell'ultimo studio di questa "serie", lo STEP 8, confrontando direttamente i due farmaci disponibili, la semaglutide risultava chiaramente superiore rispetto al suo predecessore liraglutide.

Ma fu a metà del 2023 che avvenne il vero boom di questi farmaci: fino a quel momento infatti l'unica formulazione disponibile di semaglutide era a somministrazione iniettiva sottocutanea (Ozempic o Wegovy), mentre in quel periodo venne lanciata una formulazione orale, molto più pratica.

In particolare a maggio 2023 lo studio OASIS dimostrava che la formulazione orale di semaglutide da 50 mg (a differenza della somministrazione sottocutanea monosettimanale fino ad allora disponibile) portava a una riduzione di peso media del 15,1%, che poteva addirittura arrivare al 17,4% se l'adesione alla terapia era ottimale. Inoltre, sempre nello stesso anno, furono pubblicati poi i risultati dello studio SELECT: somministrando la semaglutide in prevenzione ai pazienti obesi e con evidenza di malattia cardiovascolare (ad esempio chi aveva ricevuto una angioplastica coronarica) si otteneva un calo ponderalo medio di circa il 9% ma soprattutto una riduzione significativa del rischio di eventi cardiovascolari (morte, infarto, ictus) di circa il 20%.

A questi dati di efficacia esaltanti, va però aggiunto quello riguardante gli effetti dopo il termine della terapia. Nello studio STEP-1, a distanza di un anno dall'interruzione del trattamento, in media venivano recuperati dai pazienti circa 2/3 del peso iniziale, con un peggioramento concomitante delle variabili metaboliche associate.

Gli eventi avversi principali derivanti dall'utilizzo di questi farmaci per la perdita di peso si osservano soprattutto a carico dell'apparato gastrointestinale: tra i più frequenti ci sono la nausea incoercibile, la diarrea il dolore addominale e il vomito, ma più preoccupanti sono l'incremento del rischio di pancreatite e di occlusione intestinale. Inoltre negli animali è stato osservato un incremento del tasso di incidenza di carcinomi della tiroide, ma al momento questi dati non sono confermati negli umani. Infine nel 2023 sono emerse segnalazioni aneddotiche su possibili effetti avversi gravi quali l'incremento dell'ideazione suicidaria ; tuttavia al momento la relazione con questi eventi rarissimi e l'uso del farmaco non è stata confermata ed è ancora oggetto di investigazione da parte delle autorità negli studi post-marketing.

Globalmente si tratta di farmaci piuttosto sicuri e con un ottimo rapporto rischio-beneficio se utilizzati appropriatamente.

Ad oggi questi farmaci sono un'arma formidabile per combattere l'epidemia di obesità che dilaga nei paesi occidentali. Tuttavia, perdere peso con Ozempic e altri farmaci della categoria non deve essere considerata una facile scorciatoia che esenti il paziente da un'adeguata educazione; per garantire la sicurezza e preservarne l'efficacia, occorre che il loro utilizzo sia controllato dalle autorità sanitarie e che avvenga sempre sotto prescrizione dello specialista associandosi ad adeguati interventi sullo stile di vita.